Un modèle structuré par âge pour l'impact potentiel d'un accès généralisé aux
                antirétroviraux sur l'épidémie de VIH en Afrique du Sud

                         Bull. Math. Biol. 72 (2010) 2180-2198

                                    Nicolas Bacaër

                      Institut de recherche pour le développement
                             Les Cordeliers, Paris, France
                                 nicolas.bacaer@ird.fr

                                    Carel Pretorius

    SACEMA, DST/NRF Centre d'excellence en analyse et modélisation épidémiologique
                      Université de Stellenbosch, Afrique du Sud

                                    Bertran Auvert

    Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Université de Versailles, INSERM U687,
                                     Paris, France

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    Résumé

       Granich et coll. [Lancet 373 (2009) 48\(-\)57] ont récemment suggéré avec un
   modèle mathématique simple qu'un test annuel pour le VIH, avec tous les individus
   séropositifs détectés immédiatement traités avec des antirétroviraux, pouvait
   conduire au déclin à long terme de l'épidémie en Afrique du Sud. Cela pourrait
   sauver des millions de vies en quelques années. Le modèle suggérait cependant que
   ce déclin ne pouvait être atteint avec une moindre fréquence des tests. De
   nombreux observateurs ont fait remarquer qu'un test annuel était très difficile
   en pratique. Des essais à petite échelle sont néanmoins en préparation. Dans cet
   article, on utilise un modèle structuré par âge plus réaliste. Le modèle suggère
   que les niveaux élevés récemment rapportés d'utilisation de préservatifs
   pourraient déjà conduire à un déclin à long terme du VIH en Afrique du Sud. Le
   modèle suggère aussi que des essais qui testeraient par exemple 20% de la
   population chaque année seraient également intéressants. Ils auraient des
   avantages similaires, quoique moindres, en terme de réduction de la mortalité et
   de l'incidence. Ils seraient beaucoup plus facile à généraliser à des populations
   plus grandes; ils ne conduiraient pas à la persistance à long terme du VIH.

       Nos simulations suggèrent enfin que la distribution par âge de l'incidence a
   changé considérablement au cours des vingt dernières années en Afrique du Sud.
   Ceci fait douter d'une hypothèse actuellement utilisée par EPP/Spectrum, le
   logiciel qu'ONUSIDA utilise pour ses estimations.

1.   Introduction

       Il y a actuellement plus de 5 millions de personnes séropositives rien qu'en
   Afrique du Sud [10,p. 35]. Plus de 300000 personnes y meurent chaque année à
   cause du SIDA [10, p. 35] malgré le programme d'antirétroviraux, qui fournit un
   traitement pour les personnes dont la séropositivité a été détectée et dont le
   nombre de CD4 est inférieur à 200. Les recommendations de traitement en Afrique
   du Sud vont vraisemblablement hausser ce seuil à 350. Mais il reste le problème
   que beaucoup de personnes séropositives ignorent leur statut et vont à l'hôpital
   à un stade très tardif de l'infection, lorsque le nombre de CD4 est déjà bien
   inférieur à 350 ou à 200.

       Un travail de modélisation [14] suggère qu'un test annuel de séropositivité,
   avec toutes les personnes détectées immédiatement traitées par des
   antirétroviraux quel que soit le nombre de CD4, pourrait conduire à un déclin à
   long terme de l'épidémie de VIH. Cela sauverait des millions de vies. Le modèle
   suggère aussi qu'une moindre fréquence des tests serait insuffisante pour ce
   déclin mais pourrait tout de même sauver un nombre considérable de vies. La
   structure et les hypothèses du modèle utilisé dans [14] étaient relativement
   simples et quelque peu optimistes. Néanmoins les résultats furent suffisamment
   étonnants pour qu'un certain nombre d'experts commencent à considérer les
   antirétroviraux non seulement comme un traitement mais aussi comme une méthode
   possible de prévention, comme les prérvatifs ou la circoncision.

       En 2009, l'Organisation Mondiale de la Santé a convoqué plusieurs réunions
   pour avoir une meilleure compréhension des coûts et des avantages de la stratégie
   proposée par [14]. Les antirétoviraux (y compris le suivi médical) coûtent
   annuellement plusieurs centaines de dollars par patient [14]. Même si la nouvelle
   stratégie « tester et traiter » pouvait sauver des millions de vies, elle
   coûterait plusieurs milliards de dollars par an pendant au moins une décennie ou
   deux suite à son déploiement. La modélisation peut aider les agences de
   financement à décider si un projet aussi coûteux vaut d'être essayé.

       Dans cet article, on utilise un modèle structuré en âge pour étudier la
   stratégie « tester et traiter » de [14]. On considère une communauté hypothétique
   moyenne dans laquelle la pyramide des âges, la prévalence du VIH et les
   statistiques de mortalité seraient égales à celles de l'Afrique du Sud au niveau
   national. Le modèle comporte également une variable pour le temps écoulé depuis
   l'infection par le VIH et divers paramètres qui prennent en compte l'historique
   des interventions contre le VIH. Bien sûr, la question de savoir quels détails
   doivent figurer dans le modèle est sujette à controverse. Il n'y a pas de
   consensus sur les raisons pour lesquelles l'épidémie s'est propagée si rapidement
   en Afrique du Sud, quand on la compare avec l'Afrique centrale ou l'Afrique de
   l'ouest.

       D'après [16], l'importante population d'hommes migrants et travaillant dans
   les mines ainsi que les travailleuses du sexe associées furent un facteur clé. Si
   tel était le cas, ceci nécéssiterait en principe un modèle différent du nôtre,
   avec plusieurs groupes à risque. On prendra cependant une prévalence initiale du
   VIH relativement élevée, en disant que c'est le résultat d'une première épidémie
   parmi les travailleuses du sexe et leurs clients. D'autres auteurs insistent sur
   le faible niveau de circoncision parmi les hommes [28] ou le fait que l'âge du
   premier mariage est relativement tardif [4]. Ces facteurs ne sont pris en compte
   qu'implicitement à travers les probabilités de transmission du VIH et le taux de
   rotation par âge des partenaires sexuels.

       Il y a déjà eu un grand nombre de modèles structurés par âge pour le VIH,
   voir par exemple [2, 17, 18, 23]. Notre but est d'essayer de développer le modèle
   structuré par âge le plus simple qui puisse s'ajuster aux données par âge de la
   prévalence du VIH et de la mortalité en Afrique du Sud, y compris à l'enquête
   dans la population de 2008 [21]. Le résultat est donc d'une complexité
   intermédiaire: avec des antirétroviraux contrairement aux premiers modèles [2],
   mais sans les groupes à risque de [17] et sans les paires en couple de [18], avec
   des hypothèses mécanistes pour l'incidence contrairement à [23]. L'un des
   principaux défis pour notre modèle est de reproduire la croissance rapide de
   l'épidémie au début des années 1990 et la stabilisation récente au niveau observé
   en Afrique du Sud.

       La section 2 décrit les paramètres de notre modèle. Les équations sont
   données dans l'appendice. La section 3 montre comment notre modèle s'ajuste aux
   données historiques. Elle montre aussi des projections pour les dix prochaines
   années selon trois scénarios: continuation du programme actuel d'antirétroviraux,
   une stratégie modérée « tester et traiter » avec 20% de la population testée
   chaque année, et une stratégie intensive « tester et traiter » presque comme dans
   [14] mais avec 50% de la population testée chaque année. Les résultats suggèrent
   que, si le haut niveau d'utilisation de préservatifs rapporté récemment n'est pas
   trop éloigné de la réalité et continue, alors tous les scénarios conduisent au
   déclin à long terme du VIH. Mais comme on le montre dans la section 4, une
   stratégie additionelle « tester et traiter » peut sauver un nombre considérable
   de vies dans la prochaine décennie, ce nombre croissant avec la fréquence des
   tests. Donc un test annuel, comme requis par [14], n'est peut-être pas si
   critique pour le succès des futurs essais.

       Notre modèle suggère aussi que la distribution par âge de l'incidence a varié
   considérablement au cours des dix dernières années en Afrique du Sud,
   probablement parce que l'utilisation de préservatifs a augmenté beaucoup plus
   vite chez les jeunes adultes que chez les autres groupes. Ceci fait douter de la
   méthode utilisée par le logiciel EPP/Spectrum pour calculer l'incidence par âge
   du VIH. EPP/Spectrum est un logiciel utilisé par ONUSIDA pour ses estimations.

2.   Le modèle

       Les équations de notre modèle et un résumé des valeurs des paramètres se
   trouvent dans l'appendice. Notre programme informatique est disponible sur
   [1]www.ummisco.ird.fr/perso/bacaer/SAHIV.sci et tourne avec Scilab
   ([2]http://www.scilab.org), un logiciel libre très semblable à MatLab.

  2.1   Démographie

       Le modèle comprend les personnes d'âge entre 0 et 100 ans. Les simulations
   commencent en 1986 (voir section 2.4 ci-dessous pour une explication de ce
   choix). On imagine une communauté qui a la même structure par âge que l'Afrique
   du Sud toute entière. On utilise pour cela la base de données internationale du
   Bureau de recensement américain [26] (figure 1a). Puisque [26] donne la
   population par groupes de 5 années d'âge, on a distribué les âges dans chaque
   groupe pour obtenir une pyramide des âges lisse. La pyramide des âges est remise
   à l'échelle pour avoir 20 naissances masculines et 20 naissances féminines en
   1986. La communauté contient donc environ 1400 personnes.

       Puisque la simulation démarre avec une personne infectée en 1986 (voir la
   section 2.4), cela signifie que la prévalence initiale du VIH parmi les adultes
   est environ 1/1000. Si le temps de doublement est d'un an, la prévalence du VIH
   peut atteindre un pourcent en quatre ans. Si l'on considérait une communauté plus
   grande, disons 100 000 personnes, avec seulement une personne infectée au départ,
   il faudrait dix années pour que la prévalence atteigne le même niveau. Mais la
   prévalence était très faible en 1986 et déjà relativement élevée en 1991 (voir la
   section 3). Autrement dit, on imagine que l'épidémie a eu deux phases:
     * un processus de percolation très rapide impliquant les travailleuses du sexe
       à travers le pays vers 1986 conduisant à une prévalence de l'ordre de 1/1000
       dans de nombreuses communautés,
     * une épidémie généralisée après 1986.

   On ne modélise que cette deuxième phase. [agepyramid.png] [mortality.png] Figure
   1. (a) Pyramide des âges en 1986. (b) Mortalité masculine (courbe du haut) et
   mortalité féminine (courbe du bas) en excluant le SIDA en fonction de l'âge.

       On utilise les courbes typiques [1, p. 6] pour la mortalité des personnes
   séronégatives âgées de plus de 15 ans. D'après [25], on a pour les enfants qui
   sont nés en 1990
     * une mortalité infantile (avant un an) de 43/1000 filles
     * une mortalité avant 5 ans de 57/1000 filles
     * une mortalité infantile de 47/1000 garçons
     * une mortalité avant 5 ans de 63/1000 garçons.

   Entre 5 et 15 ans d'âge, on a essayé de faire un choix raisonnable (figure 1b).

       Il y a eu une transition démographique en Afrique du Sud au cours des deux
   dernières décennies. Comme ceci est difficile à modéliser, on prend simplement le
   nombre annuel de naissances rapporté depuis 1986 et extrapolé jusqu'en 2020 par
   [26]. Plus précisément, on tient compte de la réduction proportionnelle du nombre
   de naissances, en comparaison avec 1986 (figure 2a).
   [births.png] [fertility.png] Figure 2. (a) Reduction rapportée et projetée du
   nombre annuel de naissances entre 1986 et 2020, en comparaison avec 1986. (b)
   Fertilité féminine par âge normalisée (échelle verticale non indiquée).

       Bien que le processus de naissance ne soit pas modélisé d'une manière
   mécaniste, on a tout de même besoin de la fertilité féminine par âge normalisée
   pour estimer la transmission du VIH de la mère à l'enfant. La courbe en groupes
   d'âge de 5 ans est prise de [25] et montrée dans la figure 2b. On suppose pour
   simplifier que la fertilité est uniforme au sein de chaque groupe d'âge.

  2.2   Comportement sexuel

       Supposons que le taux de rotation des partenaires sexuels masculins soit
   donné en fonction de l'âge de la femme par la figure 3a. Alors on obtient un
   ajustement relativement bon au nombre cumulé de partenaires sexuels masculins tel
   qu'il a été mesuré dans une étude sur des femmes de 15 à 30 ans à Orange Farm, un
   bidonville près de Johannesbourg (figure 3b, communication personnelle de
   \(\,\text{Bertran Auvert}\)). La croissance rapide de l'épidémie de VIH en
   Afrique du Sud est cependant difficile à reproduire en simulation avec notre
   modèle si l'on ne tient pas compte d'une sous-déclaration importante du nombre de
   partenaires sexuels. On utilisera donc un facteur correctif, comme cela est
   expliqué dans la section 2.5 ci-dessous.

   [rate.png] [cumul.png]

   Figure 3. (a) Taux de rotation des partenaires sexuels masculins en fonction de
   l'âge de la femme. (b) Nombre cumulé de partenaires sexuels masculins en fonction
   de l'âge de la femme. (a) et (b) ne tiennent pas compte de la sous-déclaration.

       On suppose que la fonction qui décrit comment les femmes d'âge x choisissent
   des partenaires sexuels masculins d'âge y est une distribution de probabilité
   triangulaire,
     * égale à 0 pour \(y < x_{\mathrm{min}}(x)\) et \(y > x_{\mathrm{max}}(x)\),
     * avec un maximum en \(y=x_{\mathrm{opt}}(x)\),
     * linéaire par morceaux (lignes continues dans la figure 4a et la figure 4b).

   \(x_{\mathrm{min}}(x)\), \(x_{\mathrm{max}}(x)\) et \(x_{\mathrm{opt}}(x)\,\)
   sont des fonctions ajustées aux données de deux villes : Guguletu, près de la
   ville du Cap (figure 4a, communication personnellle de M. Kamupira et L. Myer),
   et Carletonville, à l'ouest de Johannesbourg (figure 4b, communication
   personnelle de B. Williams).

   [gug.png] [carltonville.png]

   Figure 4. Choix du partenaire masculin suivant l'âge de la femme. Les trois
   lignes correspondent à l'âge minimum, l'âge préféré et l'âge maximum. Les données
   proviennent de Guguletu (a) et Carletonville (b).

  2.3   Utilisation de préservatifs

       Les enquêtes nationales de 2002, 2005 et 2008 contiennent des statistiques
   concernant l'usage d'un préservatif lors du dernier rapport sexuel [21, p. 45].
   Le pourcentage d'utilisation d'un préservatif, tel que les femmes le rapportent,
   et son intervalle de confiance se trouvent dans la figure 5a et la figure 5b pour
   les groupes d'âges 15-24 (cercles blancs), 25-49 (losanges noirs) et plus de 50
   ans (losanges blancs). Les données pour les groupes d'âge 15-24 et 25-49 pour
   l'année 1998 sont une moyenne des données d'une enquête démographique et
   sanitaire [6, p. 89]. Noter que l'on ne tient pas compte des statistiques
   d'utilisation des préservatifs rapportées par les hommes [21, p. 45], qui sont
   significativement plus élevées dans le groupe d'âge 15-24. Il peut néanmoins y
   avoir un biais statistique à la fois chez les hommes et les femmes.

       Pour notre modèle, on suppose pour simplifier que l'utilisation est une
   fonction de l'âge de la femme mais pas de l'âge de l'homme. C'est une fonction
   linéairement décroissante de l'âge, après le premier rapport sexuel à 14 ans,
   comme le suggèrent les données [21, p. 45]. On suppose que l'utilisation maximale
   de préservatifs croît linéairement de 0 à 10% entre 1987 et 1995, de 10% à 80%
   entre 1995 et 2007, et reste constant après. On suppose que l'utilisation de
   préservatifs décroît exponentiellement avec l'âge. On suppose que le taux auquel
   elle décroît avec l'âge décroît lui-même avec le temps pour obtenir une meilleur
   ajustement aux données. Voir les détails en appendice.

       L'utilisation de préservatifs pourrait encore croître dans tous les groupes
   d'âge. On fait néanmoins l'hypothèse prudente qu'elle restera au niveau rapporté
   en 2008, qui était déjà élevé. La figure 5a montre le niveau d'utilisation des
   préservatifs dans le modèle aux âges 20, 35 et 60 (representant d'une certaine
   manière les groupes d'âge 15-24, 25-49 et plus de 50 ans) en fonction du temps
   (lignes continues).
   [condom.png] [condom2.png] Figure 5. (a) Utilisation de préservatifs en fonction
   du temps à 20, 35 et 60 ans (lignes continues, de haut en bas) dans le modèle et
   données pour les groupes d'âge 15-24, 25-49 et 50 ans et plus. (b) Utilisation de
   préservatifs en fonction de l'âge en 1998, 2002, 2005 et 2008 (de bas en haut).
   Les données sont pour les mêmes groupes d'âge qu'en (a).

       La figure 5b montre les mêmes niveaux d'utilisation de préservatifs mais en
   fonction de l'âge pour les années 1998, 2002, 2005 et 2008. Comme pour le nombre
   de partenaires sexuels, il y a probablement un biais statistique dans le niveau
   rapporté d'utilisation de préservatifs, un biais vers la sur-déclaration. Pour
   simplifier, on n'ajuste que le biais pour le nombre de partenaires sexuels.

  2.4   VIH, prévention de la transmission de la mère à l'enfant et antirétroviraux

       On suppose que la mortalité due au SIDA des personnes séropositives sans
   antirétroviraux dépend du temps écoulé depuis l'infection mais pas de l'âge pour
   les adultes et les enfants de plus de 5 ans. Plus exactement, on suppose que cela
   correspond à une courbe de survie de Weibull avec un paramètre de forme égal à
   2,25 comme dans [14]. On prend cependant une durée de vie médiane de 10 ans au
   lieu de 11 ans, car cela donne un meilleur ajustement dans la figure 8a. La
   figure 6a montre la courbe de survie combinant à la fois la mortalité naturelle
   et la mortalité due au SIDA pour une femme infectée à 20 ans. Pour les enfants
   séropositifs de moins de 5 ans, il y a une surmortalité supplémentaire de 30%
   durant la première année de vie. On suppose que la surmortalité retourne
   linéairement au même niveau que celui des adultes après 5 ans. Cette hypothèse
   s'ajuste assez bien avec les données de [13]. La figure 6a montre ainsi la courbe
   de survie d'une fille infectée à la naissance.
   [AIDSsurvival.png] [M2C.png] Figure 6. (a) Courbe de survie d'une fille infectée
   à la naissance (courbe du bas) et d'une femme infectée à 20 ans (courbe du haut)
   en fonction du temps écoulé depuis l'infection. (b) Accès à la prévention de la
   transmission de la mère à l'enfant.

       En Afrique du Sud, la névirapine est disponible dans les hôpitaux publics
   depuis 2002. On suppose qu'elle réduit la probabilité de transmission du VIH de
   la mère à l'enfant de 40% à 5% (voir [23] pour une discussion plus détaillée) et
   que l'accès à la prévention de la transmission de la mère à l'enfant a augmenté
   de 0 à 75% entre 2003 et 2008, restant constante par la suite (figure 6b). Les
   données et les intervalles de confiance dans la figure 6b pour les années
   2004-2008 proviennent de [24, p. 278] et [27, p. 101].

       On suppose que l'accès au programme actuel d'antirétroviraux a augmenté de 0
   à 100% entre 2003 et 2007 (figure 7a ci-dessous, ligne en pointillé). On suppose
   que dans ce programme, seulement 40% des personnes séropositives finissent par
   recevoir des antirétroviraux, indépendemment de l'âge et du temps écoulé depuis
   l'infection. Ce pourcentage a été choisi pour s'ajuster au nombre total de
   personnes recevant des antirétroviraux (voir la figure 8b ci-dessous). Si l'on
   avait des données séparées pour le nombre d'hommes et de femmes recevant des
   antirétroviraux, le nombre de femmes étant sûrement supérieur car les femmes
   peuvent recevoir des antirétroviraux suite à une visite pour grossesse, on
   pourrait utiliser des pourcentages différents. Aucun changement très significatif
   du pourcentage de personnes séropositives qui finissent par recevoir des
   antirétroviraux ne devrait résulter d'un changement du seuil de CD4 de 200 à 350,
   vu que le nombre moyen de CD4 au début des traitements est déjà bien inférieur à
   200; ce n'est que quand les personnes séropositives commencent à se sentir très
   malades qu'elles vont à l'hôpital, se font tester et reçoivent éventuellement un
   traitement.

       On suppose comme dans [14] que les personnes qui reçoivent des
   antirétroviraux sont 100 fois moins infectieuses que les personnes séropositives
   qui n'en reçoivent pas, même si cela est peut-être un peu optimiste.

       On suppose enfin que les individus qui reçoivent des antirétroviraux ont une
   mortalié constante liée au SIDA égale à la moitié de la mortalité juste avant de
   démarrer le traitement. Par exemple, quelqu'un qui démarre les antirétroviraux
   après 10 ans d'infection voit sa surmortalité due au SIDA baisser de 13,6% par
   année à 6,8% par année, survivant ainsi en moyenne 15 ans. Quelqu'un qui démarre
   les antirétroviraux après 15 ans d'infection voit sa surmortalité due au SIDA
   baisser de 22% par année à 11% par année, survivant ainsi en moyenne 9 ans. Il
   est difficile de traduire ces hypothèses en terme de nombre de CD4 vue la
   variabilité de ce nombre parmi les personnes séronégatives [14, supplément,
   figure 1]. On suppose comme dans [14] que 1,5% des personnes arrêtent le
   traitement chaque année.

       On suppose que la première personne infectée arrive dans notre modèle en
   1986. Une grande enquête faite en 1986 a montré qu'il n'y avait quasiment pas de
   VIH en Afrique du Sud à cette époque [12]. On suppose quelque peu arbitrairement
   que la première personnes infectée est une femme âgée de 16 ans. Noter cependant
   que commencer avec une femme plus âgée, et donc avec un taux de rotation des
   partenaires sexuels masculins plus faible, décale la courbe épidémique de
   quelques années. Bien sûr, le premier cas pourrait aussi être un homme.

  2.5   Probabilités de transmission , sous-déclaration des partenaires sexuels et la
  méthode d'ajustement

       Il y a deux caractéristiques de l'épidémie en Afrique du Sud qu'un modèle
   doit reproduire: la croissance très rapide au début et la stabilisation à un
   niveau de prévalence élevé en l'espace d'une dizaine d'années. Dans le modèle
   sans structure d'âge de [14], ceci a été obtenu avec une grande reproductivité
   initiale et en supposant que l'incidence décroît exponentiellement avec la
   prévalence à cause des changements de comportement. Ceci veut aussi dire que
   l'incidence tend à croître quand la prévalence décroît à cause des interventions.
   Le modèle a produit une courbe d'allure logistique et il était donc suffisant de
   régler deux ou trois paramètres pour l'ajuster aux données du VIH. [3] a utilisé
   la même méthode.

       Dans notre modèle plus mécaniste, des simulations ont suggéré qu'il était
   difficile de reproduire la croissance rapide du début de l'épidémie avec un taux
   de rotation des partenaires sexuels tel que dans la figure 3a. La force
   d'infection fait intervenir le produit de ce taux avec une probabilité de
   transmission par couple (en général différente de l'homme à la femme et de la
   femme à l'homme).

       Même en choisissant des valeurs élevées de la probabilité de transmission par
   couple (85% de l'homme à la femme et 50% de la femme à l'homme), on a dû supposer
   que le véritable nombre cumulé de partenaires sexuels masculins était le double
   de celui rapporté dans la figure 3b. Ceci conduit à un nombre cumulé de
   partenaires sexuels masculins qui tend vers 16 au lieu de 8 sur toute la vie. On
   obtient ainsi un bon ajustement avec les prévalences par âge du VIH en 2002, 2005
   et 2008 [21].

3.   Simulations

       On a essayé trois scenarios à partir de 2010:
     * le premier avec le programme d'antirétroviraux actuel (attendre que les
       personnes séropositives viennent à l'hôpital pour se faire tester) qui
       continue inchangé,
     * le deuxième avec une stratégie « tester et traiter » où 20% de la population
       est testée chaque année,
     * le troisième avec une stratégie « tester et traiter » où 50% de la population
       est testée chaque année.

   La stratégie « tester et traiter » originale proposait un taux de test égal à 1
   par an dans le modèle en temps continu de [14]. Cela correspondrait dans notre
   modèle (avec un pas de temps d'un an) à une couverture annuelle égale à 63%
   (\(1-e^{-1}\simeq 63\%\)). Pour l'implementation de la stratégie « tester et
   traiter », on suppose une adoption croissant linéairement de 0 à 100% entre 2010
   et 2012 (figure 7a, ligne continue). [ARTaccess.png] [ANC.png] Figure 7. (a)
   Accès au programme actuel d'antirétroviraux (ligne en pointillé) et à la
   stratégie « tester et traiter » (ligne continue). (b) Prévalence du VIH dans les
   cliniques prénatales (cercles) et dans la population âgée de 15 à 49 ans (trois
   lignes continues du haut pour le modèle, données de [21]). Les trois lignes
   continues du bas montrent la prévalence des personnes séropositives sans
   antirétroviraux dans la population âgée de 15 à 49 ans.

       Focalisons-nous d'abord sur les statistiques agrégées. La figure 7b montre
   (de haut en bas) la prévalence du VIH dans les cliniques prénatales, la
   prévalence du VIH dans la population âgée de 15 à 49 ans, et la prévalence des
   personnes séropositives sans antirétroviraux dans la population âgée de 15 à 49
   ans. Les données des cliniques prénatales (cercles blancs) pour les années
   1990-2008 viennent de [10, p. 7]. Les points noirs pour la population âgée de 15
   à 49 ans viennent de [21, p. 31]. Les lignes continues du haut dans la figure 7b
   (les trois scénarios sont difficiles à distinguer) sont issues de notre modèle et
   montrent la prévalence dans la population âgée de 15 à 49 ans.

       Les deux stratégies « tester et traiter » ont peu d'effet sur la prévalence
   totale du VIH puisque la décroissance du nombre de nouvelles infections est
   compensé par la décroissance de la mortalité due au SIDA. Les trois lignes
   continues du bas dans la figure 7b représentent la population séropositive sans
   antirétroviraux. La courbe la plus en bas correspond à la stratégie avec la
   fréquence des tests la plus grande. Contrairement à [14, figure 4B], la
   prévalence du VIH décline (et convergerait asymptotiquement vers zéro) même dans
   le scénario de base sans stratégie « tester et traiter ». Bien sûr, cela ne veut
   pas dire qu'il n'y a pas besoin d'intervention nouvelle.

       La figure 8a montre la mortalité, à savoir le nombre total de décès divisé
   par la population totale. Les losanges blancs correspondent aux décès enregistrés
   [22], les cercles blancs aux décès estimés par [1], et les losanges noirs aux
   décès estimés par [26]. Le nombre de décès enregistrés le plus récent (losange
   blanc, année 2007) sera probablement révisé l'année prochaine car il y a un délai
   dans le traitement des registres de décès. Notre modèle ne tient pas compte de la
   décroissance continue de la mortalité hors SIDA, qui était responsable de la
   petite baisse de la mortalité au début des années 1990 selon [26] (cette baisse
   était plus évidente durant les années 1980, données non représentées).
   Évidemment, la stratégie « tester et traiter » avec la fréquence des tests la
   plus élevée réduit le plus la mortalité.
   [CrudeDeathData.png] [ARTdata.png] Figure 8. (a) Mortalité. (b) Proportion de la
   population totale qui reçoit des antirétroviraux.

       La figure 8b montre comment le modèle s'ajuste aux données concernant la
   proportion de la population totale qui reçoit des antirétroviraux. Comme le
   rapporte [11, p. 16], il y avait 19 500 personnes recevant des antirétroviraux du
   secteur de santé public en octobre 2004, 78 000 en juillet 2005, et 140 000 en
   mars 2006. D'après [27, p. 56], le nombre de personnes recevant des
   antirétroviraux a atteint 458951 en décembre 2007 et 700500 en décembre 2008. Les
   proportions correspondantes de la population totale ont été obtenues en divisant
   ces nombres par la population totale de l'Afrique du Sud estimée dans [26]. Le
   nombre de personnes sous antirétroviraux commencerait déjà à décroître après 2015
   dans la stratégie « tester et traiter » la plus intensive.

       La figure 9a montre l'incidence du VIH parmi les adultes (âge >=15) selon les
   trois scénarios. Le changement soudain de la pente de la courbe en 2008 est dû à
   la croissance de l'utilisation des préservatifs avant 2008 et à notre hypothèse
   selon laquelle l'utilisation des préservatifs reste constante après 2008 (figure
   5). Le cercle (resp. le point noir) dans la figure 9a représente l'estimation
   pour 2008 d'ONUSIDA (resp. d'ASSA, la Société des actuaires d'Afrique du Sud)
   pour l'incidence chez les adultes [10, p. 35]. D'après notre modèle, l'incidence
   avec le programme actuel d'antirétroviraux serait encore au-dessus de 0,5\(\%\)
   par an en 2020.
   [incidence.png] [spectrum.png] Figure 9. (a) Incidence du VIH chez les adultes
   (âge >= 15) dans le modèle, et estimations pour 2008 d'ONUSIDA (cercle) et d'ASSA
   (point noir) [10, p. 35]. (b) Hypothèse sur la distribution par âge normalisée de
   l'incidence du VIH d'après le logiciel Spectrum [23, p. 16] pour les épidémies
   généralisées (échelle verticale non indiquée).

       Après ces statistiques agrégées, regardons celles structurées par âge.
   Rappelons tout d'abord que Spectrum, le logiciel utilisé par ONUSIDA pour ses
   estimations, suppose que la distribution par âge normalisée de l'incidence du VIH
   chez les hommes et les femmes est constante au cours du temps (figure 9b); la
   variation temporelle de l'incidence totale y est donnée par un autre logiciel,
   EPP [23, p. 16].

       La figure 10 montre par contraste comment la distribution par âge de
   l'incidence du VIH change au cours du temps dans notre modèle. Il y a un
   changement assez significatif. Que ce soit pour les hommes (figure 10a) ou pour
   les femmes (figure 10b), l'âge auquel l'incidence est maximale se décale vers les
   âges croissants entre 1990 et 2010. C'est dû à l'utilisation croissante des
   préservatifs. Cette croissance a été plus rapide chez les jeunes adultes que chez
   les personnes plus âgées, d'après la figure 5.

       Noter que la distribution pour les hommes utilisée dans Spectrum (figure 9b)
   est proche de celle que l'on obtient pour l'an 2000, l'incidence maximale étant
   atteinte entre 25 et 30 ans. Mais notre simulation suggère que le pic est atteint
   vers 35 ans en 2010 (figure 10a). De même, la distribution utilisée par Spectrum
   pour les femmes (figure 9b) est proche de celle que l'on obtient pour l'année
   1990, avec une incidence qui décroît en fonction de l'âge. Mais on obtient des
   distributions assez différentes pour les années 2000 et 2010.
   [menincidence.png] [womenincidence.png] Figure 10. (a) Distribution par âge de
   l'incidence du VIH chez les hommes en 1990, 2000 et 2010. (b) La même chose chez
   les femmes.

       La figure 11 montre la pyramide des âges produite par le modèle. On compare
   la pyramide tous les 5 ans avec celle donnée par [26] (cercles blancs), pour
   vérifier. Il est important d'avoir une structure par âge correcte pour pouvoir
   ajuster à la fois les données agrégées et les données désagrégées par âge.

   [PYRAMID1990.png] [PYRAMID1995.png]
   [PYRAMID2000.png] [PYRAMID2005.png]

   Figure 11. Pyramide des âges en 1990, 1995, 2000 et 2005.

       La figure 12 montre comment le modèle s'ajuste aux données par âge concernant
   la prévalence du VIH par groupes d'âge de 5 années au cours de la période
   1991-2008. Rappelons avec la figure 7a que nos trois scénarios ne commencent à
   différer qu'après 2010. Il y a deux séries de données. La première série
   représente la prévalence du VIH parmi les femmes dans les cliniques prénatales:
   elle est donnée sans intervalle de confiance pour les années 1991-1997 dans [8,
   p. 8] et avec des intervalles de confiance pour les années 1998-2000 dans [5],
   pour les années 2001-2002 dans [7,p. 9], pour les années 2003-2005 dans [9, p.
   13] et pour les années 2006-2008 dans [10, p. 8].

       La seconde série de données provient des trois enquêtes nationales faites en
   2002 [19], 2005 [20] et 2008 [21]. Elles couvrent non seulement les femmes mais
   aussi les hommes et les enfants. Les intervalles de confiance sont représentés
   par des barres horizontales dans la figure 12. Les données sont pour des groupes
   d'âge de 5 ans sauf pour les enfants en 2002 et 2008 qui sont regroupés dans la
   classe d'âge de 2 à 14 ans. Les points dans la figure 12 sont mis à l'âge médian
   des groupes d'âge. Les données des cliniques prénatales surestiment la prévalence
   chez les femmes du même groupe d'âge, comme on peut le voir pour les années 2002,
   2005 et 2008. On a ajusté les paramètres de notre modèle aux données de la
   population. Les données des cliniques prénatales sont donc des bornes supérieures
   pour la prévalence simulée. L'ajustement aux données dans la figure 12 n'est pas
   parfait. La prévalence du VIH est clairement sous-estimée pour les femmes les
   plus âgées en 2002 et surestimée pour les jeunes femmes en 2005. L'ajustement
   avec les données de 2008 est assez bon.

   [HIV1991.png] [HIV1992.png] [HIV1993.png]
   [HIV1994.png] [HIV1995.png] [HIV1996.png]
   [HIV1997.png] [HIV1998.png] [HIV1999.png]
   [HIV2000.png] [HIV2001.png] [HIV2002.png]
   [HIV2003.png] [HIV2004.png] [HIV2005.png]
   [HIV2006.png] [HIV2007.png] [HIV2008.png]

   Figure 12. Prévalence du VIH chez les hommes et les femmes en fonction de l'âge
   (axe vertical) entre 1991 et 2008. Les données proviennent des cliniques
   prénatales (1991-2008) et des enquêtes de population (2002, 2005 et 2008).

       La figure 13 montre comment le modèle s'ajuste aux données par âge concernant
   la mortalité pour des groupes d'âge de 5 ans. Il y a à nouveau deux séries de
   données:
     * une série pour les décès enregistrés pour les années 1997-2007 [22, p.
       45-48],
     * une série pour les décès corrigés uniquement pour les années 1997-2004 [1,p.
       169].

   On a calculé les mortalités qui correspondent à ces données en divisant le nombre
   de décès dans les groupes d'âge de 5 ans d'une certaine année par la population
   dans ce groupe d'âge d'après [26]. On a essayé d'ajuster le modèle avec les
   mortalités corrigées. Il y a une différence significative avec les mortalités
   issues des décès enregistrés, notamment pour les enfants de moins de 5 ans.

   [DEATH1997.png] [DEATH1998.png] [DEATH1999.png]
   [DEATH2000.png] [DEATH2001.png] [DEATH2002.png]
   [DEATH2003.png] [DEATH2004.png] [DEATH2005.png]
   [DEATH2006.png] [DEATH2007.png]

   Figure 13. Mortalité masculine et féminine en fonction de l'âge (axe vertical) de
   1997 à 2007. Les données correspondent aux décès enregistrés (1997-2007) et aux
   décès corrigés (1997-2004).

4.   Discussion

       Étendons la différence entre les courbes de la figure 9a pour l'incidence du
   VIH à la totalité de la population adulte en Afrique du Sud (environ 35 millions
   de personnes). La stratégie « tester et traiter » avec 20% de la population
   testée chaque année permettrait d'éviter 850000 nouvelles infections par rapport
   au programme actuel d'antirétroviraux sur la période 2010-2020. La stratégie avec
   50% de la population testée chaque année permettrait d'éviter 1,4 million de
   nouvelles infections.

       Comparons maintenant les courbes de la figure 8a pour la mortalité. La
   population totale de l'Afrique du Sud est d'environ 48 millions d'habitants. La
   stratégie « tester et traiter » avec 20% de la population testée chaque année
   permettrait d'éviter 1,0 million de décès par rapport au programme actuel
   d'antirétroviraux sur la période 2010-2020. La stratégie avec 50% de la
   population testée chaque année permettrait d'éviter 1,5 million de décès

       Comparons enfin les courbes de la figure 8b pour la prévalence des
   antirétroviraux, en remettant cela à l'échelle de la population totale de
   l'Afrique du Sud. On suppose que les antirétroviraux de première ligne (et
   éventuellement de seconde ligne) et le suivi médical coûtent environ 1 000
   dollars américains par an (voir [14] pour une discussion plus détaillée).

       La stratégie « tester et traiter » avec 20% de la population testée chaque
   année représenterait environ 14 millions de personnes×années d'antirétroviraux de
   plus que le programme actuel d'antirétroviraux sur la période 2010-2020. Cela
   coûterait en plus 14 milliards de dollars. Le surcoût par vie sauvé serait
   d'environ 14 000 dollars. Avec 50% de la population testée, les chiffres seraient
   22 millions de personnes×années, 22 milliards de dollars et 15000 dollars.

       Ces conclusions ressemblent à celles de [14]. Cependant notre modèle suggère
   que la fréquence annuelle des tests requise par [14] pour l'élimination à long
   terme du VIH n'est probablement pas si critique. L'objectif d'une stratégie «
   tester et traiter » serait plus de détecter un maximum de personnes séropositives
   parmi les 5 millions qui vivent actuellement en Afrique du Sud et d'éviter leur
   décès prévisible dans les prochaines années. D'un point de vue plus pratique, une
   telle stratégie soulève de nombreux problèmes. Mais nos résultats suggèrent qu'il
   serait intéressant de commencer des essais avec seulement 20% d'une communauté
   testée chaque année. Tester chaque année un quart de tous les adultes était
   d'ailleurs déjà un objectif du plan stratégique national pour 2007-2011 en
   Afrique du Sud ([3]http://www.info.gov.za/otherdocs/2007/aidsplan2007/).

       La seconde leçon de notre modèle est que la distribution par âge de
   l'incidence du VIH a probablement beaucoup varié en Afrique du Sud. Ceci fait
   douter d'une hypothèse utilisée dans la version actuelle du logiciel EPP/Spectrum
   utilisé par ONUSIDA pour ses estimations des statistiques du VIH à travers le
   monde. Plus précisément, Spectrum suppose que la distribution par âge de
   l'incidence du VIH ne varie pas au cours de l'épidémie. Dans le logiciel
   Spectrum, la dépendance en temps et en âge de l'incidence n'est pas calculée avec
   une hypothèse mécaniste, contrairement à notre modèle (voir les équations (1)-(2)
   de l'appendice). Au lieu de cela, Spectrum utilise l'incidence chez les adultes
   produite par le logiciel EPP; cette incidence dépend du temps mais pas de l'âge;
   elle est obtenue par ajustement à des données agrégées de prévalence. Spectrum
   suppose ensuite que la distribution par âge de l'incidence est telle que dans la
   figure 9b s'il n'y a pas d'enquête sur la démographie et la santé indiquant la
   prévalence du VIH dans le pays. S'il y a une ou deux enquêtes, alors la
   distribution par âge de l'incidence pour une année est calculée à partir de ces
   enquêtes [15]. Mais la distribution par âge ainsi obtenue est ensuite supposée
   être restée constante depuis le début de l'épidémie [23, p. 15-17]. Spectrum peut
   ainsi distribuer l'incidence chez les adultes donnée par EPP entre les différents
   groupes d'âge. La figure 10 tend à montrer que la distribution par âge de
   l'incidence peut varier considérablement pendant une épidémie. En résumé, notre
   modèle suggère de changer la manière avec laquelle Spectrum calcule la
   distribution par âge de l'incidence en fonction du temps. Une approche mécaniste
   comme dans notre modèle pourrait être une alternative.

Appendice: équations du modèle

       L'indice k désigne soit les femmes (k=f), soit les hommes (k=m).
     * \(S_k(t,x)\,\) est la population saine du sexe k dans la classe d'âge x>=1 au
       temps t (\(t\geq t_0\)). La classe d'âge x correspond en réalité aux
       personnes dont l'âge exact est compris entre x-1 et x.
     * \(I_k(t,x,y)\,\) est la population de sexe k dans la classe d'âge x au temps
       t qui est séropositive depuis y années et sans antirétroviraux (1